Физиологическая роль миелопероксидазы в норме и при патологии

МPO принято считать маркером азурофильных гранул нейтрофилов.

По данным ряда исследований, у здоровых людей количество MPO в Нф достигает 3-5% от сухого веса клетки. Среднее количество гранул в цитоплазме Нф составляет 37,7. Количество молекул в одной грануле 5х104, а их концентрация - 2,4 мМ [43].

Молекула МРО (М 150 кД) состоит из двух идентичных, соединенных между собой дисульфидной связью, димеров, каждый из которых содержит гликозилированную тяжелую α-субъединицу (57 кД) с ковалентно связанным гемом (протопорфирин IX с ионом железа в центре) и негликозилированную легкую β-субъединицу (12 кД) (рисунок 1.2.1) [18].

Рисунок 1.2.1 - Структурная организация молекулы миелопероксидазы

Agner в 1941 году впервые выделил этот фермент из Нф и обнаружил его способность в присутствии Н2О2 обезвреживать токсины столбняка и дифтерии. Нф обладают миелопероксидазной системой, которая включает в себя собственно MPO, Н2О2, и окисляемые кофакторы - ионы хлора, йода и брома [50].

MPO осуществляет кислородзависимый механизм разрушения микроорганизмов, катализируя т. о. развитие токсического воздействия на различные микроорганизмы (рисунок 1.2.2) [37].

Рисунок 1.2.2 - Кислородзависимый механизм киллинга при фагоцитозе

Активированные Нф продуцируют Н2О2 во время респераторного взрыва в каскаде активных форм (восстановление метаболитов) кислорода, в числе которых супероксидный и гидроксильный радикалы, а также синглетный кислород (рисунок 1.2.3). В норме Фк используют перекись водорода для синтеза гипохлорита под влиянием MPO. Гипохлорит разрушает стенку бактериальной клетки и тем самым убивает бактерии. Перекись водорода диффундирует в клетки, но там разрушается в результате активности ферментов каталазы и глутатионпероксидазы [4].

Рисунок 1.2.3 - Мембраноатакующий комплекс свободных радикалов на чужеродный объект

Гидроксильный радикал - продукт восстановления Н2О2, представляет собой чрезвычайно мощный окислитель. В присутствии ионов двухвалентного железа перекись водорода разлагается с образованием гидроксильного радикала. Радикал гидроксила чрезвычайно активен химически и разрушает почти любую встретившуюся ему молекулу. Действуя на SH-группы, гистидиновые и другие аминокислотные остатки белков, он вызывает денатурацию последних и инактивирует ферменты. В нуклеиновых кислотах гидроксил радикал разрушает углеводные мостики между нуклеотидами и, таким образом, разрывает цепи ДНК и РНК, в результате чего происходят мутации и гибель клеток. Внедряясь в липидный слой клеточных мембран, радикал гидроксила инициирует реакции цепного окисления липидов, что приводит к повреждению мембран, нарушению их функций и гибели клеток [3, 9, 35].

MPO окисляет кофакторы, переводя их в активную форму, при этом генерируются эффективные микробицидные свойства. Нф в присутствии MPO способны продуцировать гипохлорную кислоту, которая вместе с Н2О2 выполняет антимикробную функцию, а также играет роль медиатора воспаления и увеличивает проницаемость сосудистого эндотелия [12].

Механизм микробицидного действия MPO также связан с декарбоксилированием и дезаминированием аминокислот бактерий, быстрым и обширным подавлением синтеза бактериальной ДНК. Синглетный кислород нарушает проницаемость клеточных мембран, инициирует перекисное окисление липидов (ПОЛ) (рисунок 1.2.4) [5].