Роль уменьшения пула интермедиатов цикла Кребса в угнетении потребления кислорода организмом при барбитуратной коме

На фоне истощения пула интермедиатов ЦК потребление кислорода организмом весьма чувствительно к введению животным веществ, пополняющих данный пул: это связано с каталитическим действием интермедиатов ЦК в отношении потребления кислорода клетками [36, 77]. Этим можно объяснить то, что прирост потребления кислорода, вызванный введением СН при барбитуратной коме, был больше того, который можно объяснить окислением только самого экзогенного сукцината (раздел 3.5.4, стр. 81).

Значение пула интермедиатов ЦК при барбитуратной коме не ограничивается его лимитирующей ролью в отношении потребления кислорода организмом. По-видимому, в этом случае субстратным пулом ЦК лимитируется также интенсивность ресинтеза АТФ в тканях, о чём косвенно свидетельствует положительное влияние сукцината, диметилсукцината и малата на выживаемость крыс, отравленных ТН (таблица 4, стр. 74).

Soskin и Taubenhaus [160] также наблюдали небольшой антидотный эффект сукцината в отношении нембутала в токсических дозах. Как установили мы (таблица 5, стр. 77), защитный эффект одиночного введения сукцината зависит от его дозы и достигает максимума при 5 ммоль/кг. Эти данные свидетельствуют о том, что лишь дозы, обеспечивающие существенное влияние на “скорость оборота” ЦК, способны корригировать энергетический статус организма и снижать летальность при барбитуратной коме.

Сукцинат способен в тканях ЦНС через шунт Робертса превращаться в ГАМК - тормозный нейротрансмиттер. Центральная роль этой аминокислоты в развитии барбитуратного наркоза общеизвестна. Следовательно, при введении СН можно ожидать пополнения пула ГАМК в нервной ткани. Если это пополнение действительно имеет место (что должно способствовать углублению наркоза), то наблюдаемый терапевтический эффект СН (таблица 4, стр. 75, таблица 7, стр. 80) реализуется вопреки способности сукцината углублять наркоз. Значит, он связан не с ослаблением наркотического действия барбитуратов. По-видимому, терапевтическое действие СН при барбитуратной коме обусловлено его способностью корригировать не только потребление кислорода, но и обеспеченность организма энергией.

Введение крысам при барбитуратной коме совместно с СН ингибитора СДГ - малоната - препятствовало интенсификации потребления кислорода (рисунок 14, стр. 78) и повышению выживаемости (таблица 6, стр. 79). Это говорит о необходимости обеспечить не только достаточную тканевую концентрацию экзогенных интермедиатов ЦК, но и возможность их внутриклеточного окисления для реализации их терапевтических эффектов.

Критически важная роль субстратного обеспечения аэробного ресинтеза АТФ при барбитуратной коме проявлялась и на уровне целостного организма. Это следует из данных, представленных в разделе 3.5.1 (рисунок 13, стр. 76): экзогенный сукцинат усиливал тенденцию, в соответствии с которой вероятность выживания была положительно связана с интенсивностью потребления кислорода животными, пребывающими в коме.

Сравнение влияния однократного и шестикратного введения СН (рисунок 15, стр. 80, таблица 7, стр. 80) на потребление кислорода организмом и выживаемость при барбитуратной коме позволяет рассчитывать на положительный терапевтический эффект от многократного или продолжительного (например, внутривенного капельного) введения препаратов, содержащих интермедиаты ЦК, больным соответствующей категории.

Изучение феномена снижения потребление кислорода позволило выявить двукратную смену факторов, лимитирующих потребление кислорода, в пределах диапазона наркотических доз барбитуратов. С увеличением дозы вводимого барбитурата факторы, лимитирующие потребление кислорода организмом, сменяются в следующей последовательности: функциональная активность ЦНС → величина пула интермедиатов цикла Кребса → массоперенос кислорода в организме (таблица 10). Интервалу сублетальных доз ТН соответствует функциональная активность ЦНС как фактор, лимитирующий потребление кислорода организмом. В интервале потенциально летальных доз ТН (0,83 ¸ 1,07 ЛД50) фактор, лимитирующий потребление кислорода организмом, зависит от ритма внешнего дыхания животного: при сохранении ритмичного дыхания таким фактором является пул интермедиатов ЦК, а в условиях периодического дыхания - становится массоперенос кислорода в организме.