Роль уменьшения пула интермедиатов цикла Кребса в угнетении потребления кислорода организмом при барбитуратной коме

Метод последовательного исключения возможностей привёл нас к гипотезе о том, что в условиях сохранения ритмичного дыхания нарушения газообмена при барбитуратной коме имеют тканевые механизмы. Наиболее вероятными звеньями энергетического обмена, которые могли бы пострадать при воздействии барбитуратов, представлялись гликолиз, ЦК и процессы переноса электронов в ДЦ (глава 1, стр. 13).

Для выявления фактора, лимитирующего потребление кислорода организмом при барбитуратной коме, использовали фармакологическое “зондирование”. Введение экспериментальным животным глюкозы, глюкозы с инсулином, либо одного из продуктов гликолиза - пирувата - (таблица 4, стр. 74) не приводило к изменениям газообмена и чувствительности крыс к ТН. Следовательно, ни доступность для клеток глюкозы, ни какая-либо из реакций гликолиза не лимитируют потребление кислорода при барбитуратной коме. Эти данные согласуются с отсутствием у глюкозы [149, 160], пирувата [149] или лактата [160] заметного терапевтического действия при острой барбитуратной интоксикации. Не имело эффекта и введение крысам ацетата (раздел 3.5.1, стр. 71), что свидетельствует об отсутствии существенных нарушений окислительного декарбоксилирования пирувата.

Интенсификацию потребления кислорода вызывало введение крысам лишь интермедиатов ЦК (цитрата, a-кетоглутарата, сукцината или малата) либо веществ, способных внутриклеточно в них превращаться - диметилсукцината и глутамата (рисунок 12, стр. 72). Это позволяет исключить нарушения процессов переноса электронов в ДЦ как фактор, определяющий энергетический дефицит при коме, вызванной барбитуратами. Введение СН при коме, вызванной ТН, замедляло падение ректальной и подкожной температуры (рисунок 16-17, стр. 82-83). Кроме того, СН, диметилсукцинат и малат значимо увеличивали устойчивость экспериментальных животных к ТН (таблица 4, стр. 74).

Из представленных данных следует, что при барбитуратной коме энергетическое обеспечение организма может быть лимитировано интенсивностью протекания реакций ЦК. Учитывая, что все испытанные интермедиаты ЦК имели примерно равное по амплитуде влияние на газообмен (рисунок 12, стр. 72), можно предположить, что причиной снижения “скорости оборота” ЦК является уменьшение не активности какого-либо его фермента, а субстратного пула данного цикла. Эта гипотеза подтверждается наличием дозового “порога” во влиянии СН на газообмен при барбитуратной коме: эффективны лишь дозы, обеспечивающие, при условии равномерного распределения в организме, превышение тканевой концентрацией сукцината величину Km СДГ (таблица 5, стр. 77). Снижение концентрации в крови и головном мозгу лимонной кислоты - продукта самой медленной из реакций ЦК - также свидетельствует в пользу такой возможности (рисунок 19-22). Концентрация цитрата при барбитуратной коме (рисунок 18-21, стр. 85-87) уменьшалась как в крови (на 13-17 %), так и в мозгу (на 14-19 %), что, по-видимому, отражает уменьшение пула интермедиатов ЦК в организме.

Гипотеза о снижении пула интермедиатов ЦК при барбитуратной интоксикации согласуется с данными, полученными King et al. [129], согласно которым наблюдается уменьшение концентрации интермедиатов ЦК и пирувата, но не интермедиатов гликолиза, в головном мозгу мышей через 40 мин после введения фенобарбитала. Вводимую дозу барбитурата (100 мг/кг) авторы трактовали как противосудорожную. В то же время их собственные данные указывают, что эта доза была наркотической. Авторы не обсуждали роль изменений содержания интермедиатов ЦК в патогенезе барбитуратного наркоза и их причины, а также возможность коррекции изменений концентраций интермедиатов ЦК.