Периферические эффекты барбитуратов и возможный характер их влияния на энергетический обмен в организме

“Едва ли может быть совпадением, что эффективные наркотики оказывают влияние на множество биологических систем. Вероятно, для угнетения деятельности такой сложной системы, как головной мозг, необходимо подавление ряда весьма различных процессов, в том числе и некоторых процессов, протекающих вне мозга…” [45]. Эту точку зрения подтверждает отсутствие наркотического эффекта при введении людям гексенала в бедренную и гексобаритона в сонную артерию в дозах, уже через несколько секунд вызывающих наркотический сон при внутривенном введении этих барбитуратов [15].

Известно, что амёбы в разбавленном растворе барбитуратов “наркотизируются” - утрачивают чувствительность к внешним раздражителям [1]. Так как у одноклеточных животных нет нервной системы, но депрессанты на них действуют, не исключена возможность влияния барбитуратов на другие клетки, помимо нейронов. Действительно, показано нарушение тиопентоном транспорта глюкозы и фосфата через мембрану эритроцитов человека [152]. При тиопенталовом наркозе продемонстрировано угнетение секреции инсулина [166], ингибирование синтетазы оксида азота (II) в аорте крыс [102]. Пентобарбитал увеличивает активность митохондриальной аденозиндифосфорибозилтрансферазы глиальных клеток на 30 % [133].

Барбитураты не считаются гепатотоксичными веществами [26], однако это не исключает возможности их обратимого влияния на функцию печени [113, 118]. При некоторых экстремальных состояниях (геморрагический шок [86, 130], шок, вызванный пентобарбиталом [125], гипоксия [101], сепсис [134, 180]) отмечено нарушение обезвреживания аммиака с ростом его концентрации в крови. При “шоковой печени”, осложняющей течение ожогов, травм, отравлений, состояний после переливания несовместимой крови, концентрация аммиака в крови может повышаться с 11,6 мкМ (в норме) до 174 мкМ [78].

Обезвреживание аммиака у млекопитающих путём его связывания в мочевину в слизистой оболочке толстой кишки и в печени требует присутствия некоторых аминокислот - орнитина, цитруллина или аргинина. В ходе протекания реакций синтеза 1 молекулы мочевины расходуется энергия гидролиза трёх молекул АТФ, но, так как одна из них гидролизуется до АМФ и пирофосфата, реально “цена” обезвреживания аммиака составляет 2 моль АТФ на 1 моль NH3 [36, 77]. Для синтеза мочевины в печени использются глутамин (образованный из аммония в клетках других органов), а также свободный аммиак NH3 и его протонированный катион - аммоний NH4+, попавшие в кровь воротной вены из просвета кишечника [99]. Способность печени улавливать аммиак из крови, притекающей от кишечника, весьма значительна: у крыс концентрация аммиака в печёночных венах в 2 раза [107], а у коров - в 8-12 раз [138] меньше, чем в воротной вене. О том, насколько аммиак-обезвреживающая функция печени и слизистой оболочки толстой кишки изменяется при введении организма в барбитуратную кому, имеющиеся в литературе данные судить не позволяют.

Поскольку аммиак, образующийся в кишечнике, имеет, в значительной мере, микробное происхождение, представляют интерес данные о влиянии барбитуратов на условия жизнедеятельности микробов в организме. Барбитуратный наркоз модифицирует различные реакции организма, обеспечивающие противомикробный иммунитет. Так, тиопентон in vitro в концентрациях, достигаемых при анестезии, уменьшает на 50 % поляризацию нейтрофилов [142], угнетает адгезию, хемотаксис, фагоцитоз и killing-функцию полиморфноядерных лейкоцитов [155]. Тиопентал натрия in vitro в концентрации 20 мг/л ослабляет “оксидативный взрыв” нейтрофилов и моноцитов на 59 и 45 %, соответственно [119]. Показано уменьшение содержания лейкоцитов в периферической крови через несколько секунд после введения барбитуратов, прямо пропорциональное их дозе [15]. Приём человеком фенобарбитона даже в дозе 1,5 мг/кг ведёт к угнетению индуцированной бласт-трансформации лимфоцитов [147]. Всё это приводит, в частности, к замедлению элиминации Escherichia coli из крови in vitro [119]. У больных, которых лечили с применением барбитуратной комы, отмечалась лейкопения (у четверти пациентов - агранулоцитоз и супрессия костного мозга) [162], частота оппортунистических инфекций, в том числе пневмоний, вызванных грам-отрицательными бактериями возрастала двукратно [153, 162].