Генерация восстановительных эквивалентов в клетке и влияние на неё барбитуратов

Если рассматривать этот цикл изолированно, важнейшей особенностью окажется то, что ацетильные остатки распадаются в нём без какого-либо изменения количеств промежуточных продуктов. Таким образом, этот процесс носит циклический и каталитический характер - промежуточные вещества в нём не накапливаются и не расходуются. Отдельно взятый ЦК можно рассматривать как “суперфермент”, катализирующий расщепление ацетил-КоА [77].

Скорость ЦК может регулироваться активностью любого из трёх ферментов - цитратсинтазы, изоцитратдегидрогеназы и a-кетоглутаратдегидрогеназы. Однако реально их активность лимитирована концентрациями субстратов - оксалоацетата, изоцитрата и a-кетоглутарата [77].

ЦК выполняет две функции, участвуя как в катаболизме веществ, так и в образовании различных предшественников, необходимых для процессов анаболизма. В частности, два промежуточных продукта этого цикла - a-кетоглутарат и оксалоацетат - служат предшественниками, соответственно, глутамата и аспартата, которые образуются из них путём трансаминирования или аминирования. Цитрат тоже может выводиться из ЦК и использоваться для синтеза внемитохондриального ацетил-КоА (материала для построения жирных кислот) при участии АТФ-цитрат-лиазы. Сукцинил-КоА может выводиться из ЦК и затем использоваться в биосинтезе гема.

В случае интенсивного отбора промежуточных продуктов ЦК для нужд анаболизма их может не хватать для выполнения циклом его энергетических функций. Эта проблема решается благодаря анаплеротическим реакциям - процессам, восполняющим убыль интермедиатов. Важнейшими из таких реакций у млекопитающих являются реакции карбоксилирования пирувата. Интермедиаты могут также образовываться из глутамата и аспартата при их трансаминировании с пируватом.

О возможности нарушений протекания реакций ЦК при интоксикации барбитуратами говорят следующие наблюдения. Во время анестезии собак пентобарбиталом обнаружено увеличение концентрации цитрата и уменьшение содержания других интермедиатов ЦК в тканях головного мозга, что может свидетельствовать о нарушении метаболического пути между цитратом и a-кетоглутаратом [140].

Пентобарбитал дозозависимо уменьшает окисление глутамата в культуре астроцитов, но не препятствует образованию из него глутамина [178]. Глутамат дезаминируется в a-кетоглутарат, который затем окисляется в ЦК [148], поэтому нарушение окисления глутамата может быть связано с угнетением какого-либо из ферментов ЦК.

При моделировании постгепатэктомической комы у собак отмечено, что концентрации интермедиатов ЦК при определении в головном мозгу значительно меньше нормальных. Однако такое же снижение наблюдалось и у анестезированных, но не оперированных животных [179]. Это может быть объяснено усилением процессов отвлечения или угнетением образования интермедиатов ЦК у животных в результате изменений метаболизма, обусловленных состоянием наркоза.

На основании изложенных фактов можно предположить тормозящее влияние барбитуратов на протекание реакций ЦК. Возможны как ингибирование какого-либо из ферментов цикла, так и истощение пула его интермедиатов как причины угнетения энергетического обмена барбитуратами.