Генерация восстановительных эквивалентов в клетке и влияние на неё барбитуратов

Гликолиз

Наиболее распространёнными формами анаэробного метаболизма в клетках позвоночных являются гликолиз и гликогенолиз (при котором используется резервный субстрат - гликоген). Эти же превращения являются подготовительными для аэробного окисления продуктов превращения углеводов в цикле Кребса. Путь анаэробного метаболизма углеводов до лактата может быть схематически представлен в виде линейной последовательности реакций. В анаэробных условиях гликолиз - единственный процесс, поставляющий энергию в животном организме. Эффективность гликолитического расщепления 1 моль глюкозы - 2, а гликогена (в пересчёте на глюкозные остатки) - 3 моль АТФ [36]. Несмотря на мéньший выход АТФ в расчёте на количество израсходованной глюкозы, анаэробный гликолиз в мышцах человека имеет в 2 раза бóльшую максимальную мощность (60 мкмоль АТФ/(г ´ мин)), чем окисление углеводов (30 мкмоль АТФ/(г ´ мин)) [135]. Однако это, по-видимому, одно из немногих преимуществ анаэробного метаболизма, и используется оно лишь в белых мышечных волокнах при кратковременных нагрузках высокой интенсивности [77].

В головном мозгу пируват, образующийся в ходе гликолиза, участвует в дальнейших превращениях. По-видимому, почти всю энергию в виде АТФ клетки головного мозга получают при биологическом окислении углеводов. Об этом свидетельствуют: (1) метаболический дыхательный коэффициент мозга, рассчитанный по артериовенозным разностям кислорода и углекислоты, равный 0,99 ± 0,03; (2) использование тканями мозга in vitro для окисления только моносахаридов и некоторых продуктов их метаболизма [45]. По этой причине, а также из-за особенностей метаболических путей превращения углеводов в организме, центральным звеном всего энергетического метаболизма в головном мозгу является пируват. Следовательно, скорость его образования может лимитировать интенсивность ресинтеза АТФ.

Основной реакцией, лимитирующей скорость гликолиза (а значит и образования пирувата), является фосфофруктокиназная реакция. Вторым этапом, лимитирующим и регулирующим гликолиз, служит гексокиназная реакция.

В пользу гипотезы о главной роли торможения гликолиза барбитуратами как причины угнетения газообмена говорят исследования, показавшие уменьшение скорости утилизации глюкозы мозгом in vivo [94, 96, 106, 163] и in vitro [178], и работы, посвящённые ферментам гликолиза. Найдено угнетение гексокиназной активности перфузируемого головного мозга тиопенталом в концентрации 0,15 мМ [94]. Эти же авторы показали конкурентное ингибирование фосфофруктокиназной активности тиопенталом в головном мозгу грызунов in vivo (тиопентал вводили в дозах, вызывающих кому: крысам - 80 мг/кг, мышам - 100 мг/кг, морским свинкам - 32 мг/кг); при этом активность гексокиназы и пируваткиназы не изменялась [95].

При введении крысам барбитала натрия в дозе 480 мг/кг, вызывающей гибель в среднем через 2,5 ч, сумма концентраций лактата и пирувата - конечных продуктов гликолиза - снизилась в 1,85 раза по сравнению с интактными животными [21]. Однако в артериальной крови людей, отравленных барбитуратами короткого действия, концентрация лактата оставалась нормальной [170].