Реакция активации фактора XI тромбином

Фактор XI входит в ту ветвь каскада свертывания, которая традиционно называется внутренним путем. При контакте с чужеродной поверхностью фактор XIIa активирует фактор XI, который, в свою очередь, активирует фактор IX. Таким образом, при контактной активации фактор XI является необходимым звеном в цепи реакций.

Однако, как было отмечено выше (см. раздел 1.1), на сегодняшний день общепринятым является мнение, что in vivo значимым является только внешний путь активации свертывания, при котором напрямую активируется фактор X. Тем не менее, в клинике дефицит фактора XI связан со склонностью к кровотечениям, болезнью, называемой гемофилией С [3]. Это заболевание является более легким, чем гемофилии А и Б, связанные с дефицитом факторов VIII и IX, соответственно. При нем опасные кровотечения возникают лишь при глубоких ранениях или при хирургическом вмешательстве [27]. Все же, связь дефицита фактора XI с геморрагией показывает, что фактор XI играет важную, хотя и не критическую роль в гемостазе. Открытие в начале 90-х годов XX века реакции активации фактора XI тромбином послужило причиной возникновения оживленной дискуссии. Как будто бы, эта реакция вполне была способна объяснить описанное разногласие между биохимией свертывания и его клинической картиной. В ранней работе [34] было показано, что в растворе тромбин способен активировать фактор XI в медленной реакции с =0.0078 мин-1, =50 нМ. В присутствии отрицательно заряженных поверхностей типа декстран сульфата скорость этой реакции на порядки возрастала, что дало авторам основание предположить, что похожий механизм ускорения может работать in vivo, и реакция может быть физиологически значимой. С другой стороны, в работе [74] было показано, что присутствие плазменных концентраций фибриногена почти полностью блокирует реакцию в присутствии декстран сульфата, что было интерпретировано, как свидетельство в пользу неэффективности этой реакции. В работе [94], посвященной математическому моделированию пространственной динамики роста тромба, было исследовано влияние этой реакции на рост сгустка и показано, что даже при малых скоростях эта реакция может оказывать сильнейшее влияние на поведение тромба вдали от активатора, там, где она является единственным источником фактора XIa и, следовательно, IXa. В недавних работах [14, 64] исследовалась влияние тромбоцитов на эту реакцию. В работе [14] 1.25 нМ тромбина за 2 минуты практически полностью активировали 60 нМ фактора XI, фибриноген не оказывал на скорость реакции влияния. В работе [64] в полностью идентичных условиях, напротив, 100 нМ тромбина за 30 минут активировали 30 нМ фактора XI лишь на несколько процентов, что соответствует разнице в каталитической эффективности по сравнению с работой [14] на 4 порядка.

Перечисленные сильнейшие противоречия в результатах экспериментальных исследований этой реакции послужили причиной проведения в настоящей работе отдельного исследования роли этой реакции и определения скорости ее протекания в плазме. С этой целью была проведена оценка значений констант активации фактора XI в эксперименте в цельной крови в гомогенной постановке. Если подставить в уравнения значения, полученные в очищенных системах в работе [34], то отличие между нормой и гемофилией С, если судить по кинетике тромбин-антиромбинового комплекса, будет сильно выражено (Рис. 10). Однако, в эксперименте эти два случая практически неразличимы. Это показывает, что константы, измеренные в очищенных системах, на порядки превышают те, что существуют в крови.