Фармацевтическая этика
Становление этики и деонтологии...

Современная медицинская деонтология, рассматривая проблемы долга, деятельности медицинских и фармацевтических работников, исходит из специфики их труда.

Физическая реабилитация
Анатомо-физиологическая характеристика...

Учитывая то, что проблема остеохондроза не только медицинская, но и социальная, решить ее очень сложно. Однако наше здоровье - это только наше здоровье.

Здоровый образ жизни
Основы физического здоровья...

Здоровый образ жизни - образ жизни человека, направленный на профилактику болезней и укрепление здоровья. Понятие «здоровый образ жизни» однозначно пока ещё не определено.

Регуляция свертывания ингибитором пути тканевого фактора

Результаты исследования модели

На Рис. 5 мы попытались схематически представить возможные молекулярные взаимодействия между всеми участниками процесса. На панели А изображен процесс активации фактора X с учетом стадий фермент-субстратного и фермент-продуктного комплексов, а также общепринятый двух шаговый механизм ингибирования реакции активации. В финальном ингибиторном комплексе фермент Е связан с первым Кюнитц-доменом ингибитора, а продукт реакции Р - со вторым. Двух шаговая схема Рис. 5А предполагает последовательное связывание сначала продукта с ингибитором, а потом продукт-ингибиторного комплекса с ферментом. Дополнение этой схемы в соответствии с гипотезой Baugh et al (Рис. 5Б) приводит к необходимости внутримолекулярной перестройки ингибиторного комплекса. Как видно из Рис. 5B, связывание ингибитора с фермент-продуктным комплексом должно сначала приводить к возникновению промежуточного комплекс (EPI), в котором продукт, связанный с ферментом, связан также со вторым доменом ингибитора. После внутримолекулярной перестройки возникает окончательный ингибиторный комплекс, в котором фермент уже связан с первым доменом ингибитора. Естественно предположить, что третий Кюнитц-домен TFPI ингибитора образует шарнир, который позволяет провести внутримолекулярную перестройку ингибиторного комплекса без диссоциации. Не исключено, что третий домен участвует не только во взаимодействии с ферментом, но также и с поверхностными структурами клеточной мембраны, с которыми связан фермент.

Рис. 6. Схема реакций пути TFPI. Панель А, активация фактора X комплексом VIIa-TF и ингибирование активации по двухшаговому пути. Панель Б, механизм ингибирования, предложенный в работе [18]. Панель В, дополнительный путь ингибирования фермент-субстратного комплекса комплексом Xa-TFPI. Обозначения: S, фактор X; E, VIIa-TF; P, фактор Xa; I, TFPI.

Математическое моделирование показало, что гипотеза Baugh et al позволяет описать ряд экспериментальных данных (Рис. 6А), которые невозможно было описать с помощью двухшаговой модели. Однако, и эта гипотеза описывает не все экспериментальные данные, в первую очередь, эксперименты по активации фактора X в присутствии преформированного комплекса Xa-TFPI (Рис. 6Б).

Рис. 7. Теоретическое описание эксперимента по ингибированию активации фактора X с помощью гипотезы об ингибировании Xa-VIIa-TF при участии TFPI. Панель A, кривые активации 170 нМ фактора X комплексом VIIa-TF (1024, 512, 384, 256, 192, 128, 64, 32 пМ сверху вниз), в присутствии 2.4 нМ TFPI. Панель Б, кривые активации 170 нМ фактора X комплексом 128 пМ VIIa-TF в присутствии 2.4 нМ TFPI преинкубированного с фактором Xa в концентрации: 1) 0, 2) 0.25, 3) 0.5 и 4) 1 нМ. Теоретические кривые проведены путем численного интегрирования системы (69-78). Значения констант =10 нМ-1 мин-1, =0 мин-1. Все остальные константы соответствуют Таблице 2. Экспериментальные данные взяты из Fig 2 работы [18]

Расхождение можно снять, дополнив гипотезу Baugh et al предположением, что существует взаимодействие Xa-TFPI с фермент-субстратным комплексом X-VIIa-TF или фермент-продуктным Xa-VIIa-TF. Учитывая вероятное сильное сходство между этими комплексами, можно предположить, что Xa-TFPI взаимодействует с обоими. Из Рис. 5В, иллюстрирующего нашу гипотезу, видно, что если комплекс продукта с ингибитором (но не сам ингибитор) вытесняет субстрат с фермента, то это может либо приводить к возникновению промежуточного ингибиторного комплекса, такого же, как тот, что возникает при связывании ингибитора с фермент-продуктным комплексом в гипотезе Baugh et al, либо реакция может сразу идти в конечный ингибиторный комплекс. Модель показывает, что введение взаимодействия Xa-TFPI с фермент-субстратным либо фермент-продуктным комплексами может описать эксперимент (Рис 5А, Б). Наиболее вероятен вариант ингибирования фермент-субстратного комплекса в силу более реалистичных значений получаемых констант. Следует отметить, что из-за малой скорости сборки комплекса Xa-TFPI можно ожидать, что роль этой реакции при физиологических условиях меньше, чем реакции ингибирования Xa-VIIa-TF при участии TFPI. Это подтверждается результатами моделирования систем очищенных белков, имитирующих систему свертывания (Рис. 9).

Перейти на страницу: 1 2 3 4

Меню сайта

Голодание человека

Виды массажа

Венерические заболевания

Вегето-сосудистая дистония

Биомедицинская и клиническая антропология

Беременность и эпилепсия

Медицинские решения