Математическая модель пространственной динамики свертывания в плазме

Рассмотрим наиболее существенные изменения, внесенные в модель, описывающую свертывание в плазме, по сравнению с моделью для реконструированных систем.

Редукция мембранных комплексов

При редукции системы уравнений (9-34) применялись, главным образом, два приема. Во-первых, концентрации ряда предшественников, таких, как факторы IX, X, VII, протеин С, мало изменяющиеся за характерные времена свертывания (менее 10% за час), были положены равными константам. Во-вторых, были редуцированы быстрые переменные, соответствующие концентрациям фермент-субстратных и фермент-продуктных комплексов, таких, как Xa-VIIa-TF, а также комплексов внутренней теназы и протромбиназы (кинетические константы ассоциации/диссоциации этих комплексов приведены в Таблице 2). Важно отметить, что во время свертывания концентрация компонентов последних двух комплексов могут значительно превышать константы их диссоциации. Например, концентрация фактора X достигает 2-3 нМ [43], а фактора Va -10 нМ и более [27] при Kd=1 нМ. В предыдущих моделях при редукции комплексов теназы и протромбиназы использовались формулы

(63)

(в работах [11, 94]) или

(64)

(в работе [45]), где [АВ] - концентрация комплекса, а [А] и [В] - полные концентрации компонент комплекса. По указанным выше причинам такой подход может быть не вполне корректным. Поэтому были использованы обладающие более широким диапазоном применимости формулы [5]:

(65)

(66)

Константы и механизмы реакции образования тромбина

Кинетика активации протромбина на в плазме отличается от кинетики очищенных систем, хотя механизмы этого различия не вполне ясны [82]. В отличие от реакции в очищенных системах (см. раздел 3.1), в плазме эта реакция идет без образования промежуточного продукта мезотромбина [82] и строго подчиняется кинетике Михаэлиса [83]. В недавнем исследовании, однако, было показано, что при свертывании в цельной крови может наблюдаться накопление другого интермедиата реакции, претромбина 2 [27]. Поскольку это вещество не обладает каталитической активностью, можно ожидать, что его наличие не изменит кинетику системы в целом. Поэтому в настоящей работе при моделировании свертывания в плазме и цельной крови реакция считалась проходящей по механизму Михаэлиса, а константы были взяты из экспериментальных данных работы [83].

Реакция образования фибрина

Для описания превращения фибриногена в фибрин использовалась константа, полученная в экспериментальной работе [38]. Поскольку концентрация фибриногена в плазме имеет порядок константы Михаэлиса для этой реакции (см. Таблицы 1 и 3), а продукт реакции, фибрин, связывает тромбин с той же аффинностью, что и фибриноген, то все выражения для реакций с участием тромбина изменились, приобретя члены в знаменателе, описывающие тот факт, что часть тромбина связана с фибрином и фибриногеном. Так, выражение для активации фактора XI приобрело вид:

(67)

вместо

(68)

Активация фактора XI

Исследование влияния реакции активации фактора XI на кинетику свертывания и выбор констант для этой реакции проведены в разделе 4.2.

Прочие изменения, связанные с моделированием свертывания в плазме

Поскольку плазма крови содержит ряд веществ, отсутствовавших в моделируемых очищенных системах, в уравнениях модели появился ряд дополнительных членов. Так, была добавлена реакция ингибирования активированного протеина С ингибитором протеина С [33]. Фактор XIa эффективно ингибируется несколькими ингибиторами плазмы, включая антитромбин III, альфа2-макроглобулин, альфа1-антитрипсин и ингибитор протеина С. Для описания этих реакций была использована суммарная константа псевдопервого порядка для ингибирования фактора XIa в плазме [93]. Еще одно изменение связано с реакцией инактивации фактора Va активированным протеином С. Фактор Va в составе комплекса протромбиназы защищен от расщепления, однако присутствие другого плазменного белка, протеина S, способно снять эту защиты [80]. Поэтому в модели, описывающей свертывание в плазме (41-56), весь пул фактора Va доступен для ингибирования, в отличие от модели для очищенных систем (9-34), где может инактивироваться лишь свободный фактор V.