Математические модели системы свертывания

Несмотря на беспрецедентную детальность, модель [50] имеет серьезные недостатки, которые при отсутствии верификации подвергают сомнению достоверность ее выводов. Модель не включает фибриноген и фибрин и, соответственно, не учитывает тот факт, что значительная доля тромбина связывается с фибрином и фибриногеном [38]. Кроме того, отсутствие конечного продукта, фибрина, не позволяет делать обоснованные выводы о влиянии различных факторов на строение сгустка, но только на кинетику тромбина. Модель также не включает фактор XI, однако его отсутствие в организме приводит к кровотечениям, гемофилии С. Несмотря на то, что в модель включены тромбоциты, механизм их взаимодействия с ферментами каскада не соответствует современным экспериментальным данным: в модели считалось, что каждый активный фактор конкурирует со своим предшественником за специфичное только для этих двух белков место связывания на тромбоците. Однако, хорошо известно [37], что факторы свертывания практически не конкурируют за места связывания (в том числе и со своими предшественниками), имея не более 10-20% общих с другими факторами мест связывания. Единственное исключение - два предшественника, факторы II и X, имеют общее место связывания. [76]. Фактор VIII в норме вообще не может садиться на тромбоцит [9], и еще в середине 80-х было показано, что Xa фактор садится не на рецептор, а на предварительно связанный фактор Va 83. Модель включает активацию тромбоцитов как с помощью АДФ, так и с помощью тромбина, но известно что активация АДФ не приводит к появлению прокоагулянтной поверхности [99].

Все рассмотренные модели были посвящены исследованию гомогенных систем, которые также являются наиболее изученными экспериментально. В то же время, задача образования плотного локализованного фибринового сгустка является принципиально пространственной. В 1994 г. была предложена феноменологическая модель образования сгустка в пространстве [1], в которой было сформулировано автоволновое представление о процессе свертывания. Она включала два уравнения в частных производных. Первая переменная соответствовала условному "активному веществу" (реальный аналог - тромбин), вторая - условному "ингибитору" (протеин С). В модель было введено предположение о существовании автокаталитической наработки ингибитора, что приводило к возникновению двух автоволн, активатора и ингибитора. Волна ингибитора нагоняла волну активатора и останавливала рост тромба. С помощью этой модели был качественно описан ряд наблюдавшихся в эксперименте режимов: образование тромбов фиксированного, не зависящего от активатора размера, образование слоистых тромбов.

Позднее в той же лаборатории была развита количественная модель [11], описывающая гомогенную кинетику свертывания при активации по внутреннему пути. Уникальной особенностью модели был учет зависимости скорости реакций от концентрации кальция. Было показано, что система должна отвечать пороговым образом на изменение концентрации кальция.

Дальнейшему развитию этой модели и исследованию ее поведения в пространстве была посвящена работа [94]. В ней количественно описывается и сравнивается с экспериментом как гомогенная, так и пространственная динамики системы при активации по внутреннему пути. Большая часть констант реакций системы была взята из экспериментальных данных, за исключением нескольких констант, которые не были обнаружены в литературе и варьировались до получения согласия с экспериментом. Инициация свертывания моделировалась постоянным втоком фактора XI с левой границы в пространственном случае и его стационарной концентрацией в гомогенном. В модели была предложена гипотеза о существовании пептида, отщепляемого от протеина С тромбином при активации и переводящего тромбин в антикоагулянтное состояние, идентичное комплексу тромбин-тромбомодулин. Введение такого механизма обеспечивало автокаталитическое образование ингибитора и приводило к возникновению ряда режимов, аналогичных [1]. Исследовалось влияние на кинетику констант реакций активации протеина С и фактора XI тромбином. Было показано, что реакция активации фактора XI тромбином при малых скоростях, не влияющих на гомогенную кинетику, может определять пространственную динамику системы. Система уравнений была редуцирована до трех переменных с помощью теоремы Тихонова, обезразмерена и подвергнута детальному исследованию, результаты которого изложены в [95]. Переменными редуцированной модели были тромбин, протеин С и фактор XIa, первые две переменные были автокаталитическими. Было показано существование в такой системе ряда необычных режимов: распространяющийся в пространстве и затем останавливающийся импульс, бегущий импульс с переменной амплитудой.

Несмотря на то, что математическое моделирование процесса свертывания крови имеет длительную историю, на настоящий момент в этой области исследования существуют существенные пробелы. Так, в большинстве работ, рассмотренных выше, проводится лишь качественное исследование моделей; верификация экспериментом проводится лишь в некоторых из них, причем почти всегда для каких-либо искусственных и упрощенных экспериментальных случаев: реконструированная система очищенных белков [43], дефибринированная плазма с добавленными фосфолипидами [91], плазма в тесте протромбинового времени [67]. Несмотря на то, что в организме основным путем активации является внешний, опубликованные модели пространственной динамики рассматривают только внутренний путь [94]. Наконец, успешные экспериментальные исследования последних лет привели к появлению многочисленных новых результатов, изменивших как наши представления о механизмах реакций свертывания, так и численные значения параметров известных ранее реакций, что не нашло пока отражения в модельных работах.