Математические модели системы свертывания

В отличие от моделей [52, 56, 45], эта работа ставила перед собой вполне конкретные, чисто биохимические задачи. Основным результатом является утверждение, что рассмотренных в модели реакций достаточно для описания наблюдаемых в экспериментальной системе закономерностей. В некотором смысле, была подведена черта под представлениями об устройстве основного участка системы свертывания и последовательности событий, происходящих при активации. Кроме того, в работе было показано, что концентрация активатора сильнее влияет на задержку роста тромбина, чем на максимальную скорость, что фактор VIII и внутренний путь в целом становятся важными при малых концентрациях активатора и сильно влияют на кинетику системы после первых 40 сек процесса, что, наконец, фактор Xa и тромбин являются одинаково эффективными активаторами фактора V, но активация фактора VIII тромбином намного важнее, чем активация фактором Xa.

Эта модель была незначительно модифицирована другими авторами [51] в целях клинических исследований с тем, чтобы оценить эффект антитромботической терапии ингибиторами сериновых протеаз. Было показано, что присутствует хорошая корреляция между влиянием препарата на кинетику тромбина в модели и его влиянием на свертывание in vivo у крыс, которым вводили препарат. В качестве показателя состояния системы свертывания in vivo использовался тест активированного частичного тромбопластинового времени. В этом тесте в плазму добавляются большие концентрации фосфолипидов и активатора внутреннего пути и регистрируется время свертывания: тест является стандартным методом мониторинга антикоагулянтной терапии [3].

Возврат к моделированию "абстрактных" систем на более глубоком уровне произошел в работе [20]. В ней была рассмотрена иерархическая последовательность четырех усложняющих систем реакций, имитирующих систему свертывания. Первая состояла лишь из двух ферментов, взаимно активирующих друг друга, в то время как последняя содержала две последовательные положительные обратные связи, а также так называемую "дальнюю" (long-range) петлю (активация первого фермента каскада последним), имитирующую активацию фактора XI тромбином. Для первых трех систем, поддающихся точному анализу, были определены формулы зависимости порога по активации от констант системы. Последняя из систем исследовалась численно. Для дальней петли наблюдались два эффекта: при высокой скорости она была способна вызвать возбуждение даже при той концентрации активатора, которая иначе была бы подпороговой. При низкой скорости она не влияла на порог, но потенцировала ответ при запороговой активации.

В другой "абстрактной" работе [40] система свертывания была исследована с точки зрения контролируемости и стабильности. Модель основывалась на биохимической схеме реального каскада, однако константы скоростей реакций соответствовали истинным с точностью до порядка-двух. Затем система уравнений была линеаризована и подвергнута анализу. Было показано, что система свертывания неконтролируема в том смысле, что внешние воздействия после активации слабо влияют на ее эволюцию.

Модель [46] была предложена в 1998 г. для описания стандартного клинического теста протромбинового времени. Путь протеина С и активация фактора XI тромбином не рассматривались. Реакции считались подчиняющимися кинетике Михаэлиса-Ментен, образование комплексов теназы и протромбиназы считалось необратимой реакцией, константы реакций были взяты из литературы. Были исследованы кинетика факторов свертывания и чувствительность теста к концентрациям их предшественников. Модель предсказала, что лишь сильные дефициты факторов (<20%) могут быть обнаружены с помощью теста. Сравнение результатов расчетов с результатами экспериментов не проводилось.

Следующая работа из той же лаборатории [2] опиралась на экспериментально полученные параметры реакций, но верификация не проводилась. Рассматривалось свертывание in vivo, в потоке. В модели впервые было введена идея примембранного слоя, внутри которого существует полное перемешивание и идет свертывание. Между слоем и потоком происходит диффузионный обмен веществом. В работе было показано, что поток крови может оказывать воздействие на динамику образования тромба и служить регулятором его роста.

Наиболее обширная и детальная на настоящий момент модель свертывания, включающая свыше 50 дифференциальных уравнений, была предложена в 2001 г. в работе [50]. Модель основывалась на кинетических параметрах, приведенных в литературе или полученных на основании косвенных оценок, но верификация и сравнение с экспериментами не проводились. Как и предыдущая модель, она рассматривала свертывание in vivo и использовала понятие примебранного слоя, в котором происходит настолько эффективное перемешивание, что его можно считать полным и в его пределах использовать обыкновенные дифференциальные уравнения. В отличие от всех предыдущих работ, в [50] вводится детальное описание взаимодействия факторов свертывания с тромбоцитами и активация тромбоцитов. Основные выводы модели: 1) система отвечает пороговым образом на изменение концентрации тромбоцитов, 2) предложен возможный механизм ингибирования тканевого фактора с помощью адгезии тромбоцитов на стенку сосуда.