Математические модели системы свертывания

Ограниченность объема данной работы не позволяет подробно осветить все аспекты истории математического моделирования в исследованиях системы свертывания. Поэтому работы, связанные с моделированием отдельных реакций системы или их небольших блоков (такие, как классическая модель протромбиназы [61]), не будут рассматриваться; из моделей, описывающих тромбоцитарный гемостаз, будет рассмотрена только одна [50], поскольку в ней основное внимание уделяется плазменному звену. Главным образом, в настоящем обзоре будут обсуждаться механизменные математические модели системы свертывания, схемы реакций которых включают большую часть каскада свертывания.

Первые математические модели системы свертывания появились сразу же после возникновения представления о ее каскадной структуре [54]. В работе [52] рассматривалась кинетика однородного ферментативного каскада N реакций второго порядка. Активация системы производилась постоянным возмущением первого фактора каскада на протяжении времени a. Каждый из факторов каскада ингибировался в реакции псевдопервого порядка. В работе было показано, что ответ такой системы (кинетика последнего из факторов) должен иметь импульсный вид и быть пропорциональным уровню активации. Начальная кинетика будет степенной, причем показатель степени определяется количеством ступеней каскада.

Последующие исследования обнаружили наличие многочисленных петель положительных и отрицательных обратных связей в каскаде свертывания. В работе [56] была предпринята попытка развить модель [52], дополнив ее учетом роли фибринолиза и адсорбции тромбина на фибрине, как петель отрицательной обратной связи.

Принципиальную роль в истории вопроса сыграла модель [45], в которой рассматривалось влияние петли положительной обратной связи, активации фактора V тромбином, на кинетику системы. Активация и ингибирование факторов свертывания учитывались с помощью кинетики псевдопервого порядка. Основным результатом работы была демонстрация нелинейности ответа такой системы при изменении уровня активации. Подпороговые уровни активации вызывали слабые ответы, в то время как запороговая активация вызывала срабатывание каскада усиления и взрывное формирование фибрина. Такое поведение системы представляется физиологически разумным, предохраняющим организм от образования спонтанных тромбов.

Все перечисленные модели исследовали "абстрактные" системы уравнений, соответсвующие схемам реакций, имеющим лишь отдаленное сходство с системой свертывания. В 1991 г. впервые была предложена количественная модель свертывания [91], в которой использовалась схема реакций, соответствующая биохимическим представлениям того времени, кинетические константы реакций были взяты из литературных данных, а результаты (кинетика тромбина и фактора Va) сопоставлялись с экспериментом. Объектом моделирования являлась рекальцифицированная дефибринированная плазма, в которую были добавлены фосфолипиды в качестве источника поверхности для реакций. Активация системы производилась по внешнему пути. Поскольку устройство начальных реакций свертывания было изучено не очень хорошо, моделировался лишь участок каскада от образования фактора Xa до образования тромбина с учетом активации тромбином фактора V и протеина C. Экспериментально наблюдавшаяся кинетика фактора Xa была аппроксимирована функцией вида

Было показано, что такая система обладает порогом по концентрации фактора Xa (пороговое значение константы А было 1-10 пМ при α=1 мин-1). При исследовании влияния констант реакций на порог, было также показано, что скорости инактивации фактора Xa и протромбиназы сильнее влияют на это значение, чем скорости инактивации тромбина или активации протеина С.

Модель [67], как и предыдущая, является количественной. В отличие от [91], однако, в ней рассматривался весь процесс свертывания по внешнему пути - от связывания тканевого фактора с фактором VIIa до образования фибрина. Внутренняя теназа, фактор XI, протеин С в модели не учитывались. Это однако, нельзя считать недостатком, поскольку объектом моделирования был тест протромбинового времени, активация свертывания в разбавленной плазме большими концентрациями тканевого фактора в присутствии избытка кальция. Из клинической практики известно [4], что тест протромбинового времени нечувствителен к колебаниям в концентрациях этих факторов. Неизвестные константы реакций были определены с помощью χ2 аппроксимации результатов теста протромбинового времени для больных с различными дефицитами факторов свертывания. Модель была ориентирована на использование для интерпретации клинических данных.

Новый подход к вопросу был продемонстрирован в [43]. Вместо того, чтобы моделировать кровь или плазму, чрезвычайно сложные системы, авторы попробовали количественно описать события, происходящие в системе очищенных белков, включающей основные факторы свертывания - IX, X, V, VIII, II - в плазменных концентрациях, а также фосфолипиды и кальций. Ингибиторов в модели не было. Инициация производилась по внешнему пути добавлением пикомолярных концентраций комплекса TF-VIIa. Для расчетов использовались измеренные экспериментально константы реакций, некоторые из них варьировались, чтобы добиться согласия с результатами эксперимента. Все фермент-субстратные комплексы рассматривались как независимые переменные, для этого скорости их образования были введены в модель искусственно, а скорости диссоциации рассчитаны на основании известных констант Михаэлиса и каталитической. Кроме того, сравнение результатов с экспериментом потребовало от авторов введения искусственной деградации комплекса внутренней теназы, чтобы удержать его концентрацию на уровне не более 3 пМ.