Обзор современных представлений о свертывании

Рис. 1. Упрощенная схема реакций системы свертывания. Обозначения схемы: PK, прекалликреин; К, калликреин; HK, высокомолекулярный кининоген; PC, протеин С; TF, тканевый фактор. Суффикс "a" означает активированную форму фермента

В мембранах клеток всех тканей организма (за исключением клеток, находящихся в контакте с кровью - эндотелия сосудов кровеносной системы и форменных элементов крови) присутствует интегральный гликопротеин тканевый фактор (TF). При повреждении эндотелия плазма вступает в контакт с клетками этих тканей, и факторы VII и VIIa, присутствующие в плазме, связываются с TF, образуя комплекс на поверхности мембраны [48]. В норме примерно 1-2% фактора VII, присутствующего в плазме крови, являются активированными. Однако, активный центр свободного фермента не работоспособен, и сам по себе фактор VIIa практически не обладает каталитической активностью, то время как комплекс VIIa-TF способен активировать, путем отщепления небольшого пептида от аминотерминального конца тяжелой цепи, факторы IX и X в активные сериновые протеазы [47]. Фактор Ха, в свою очередь, расщепляет белок протромбин, превращая его в тромбин в очень медленной реакции [72]. Наработанные малые количества тромбина могут активировать факторы VIII и V, которые после активации становятся кофакторами факторов IXа и Ха в реакциях активации фактора X и тромбина, соответственно. Это осуществляется путем образования на фосфолипидной поверхности в присутствии ионов кальция комплексов внутренней теназы IXa-VIIIa и протромбиназы Xa-Va. Эти комплексы способны активировать фактор X и протромбин приблизительно на 3-5 порядков быстрее, чем IXa и Xa, соответственно, сами по себе [72, 84].

Тромбин является центральным ферментом системы свертывания, участвующим в многочисленных реакциях. Главной из них является расщепление белка фибриногена в сложной многоступенчатой реакции с превращением его в фибрин, способный полимеризоваться с образованием разветвленных структур [38]. Попутно, тромбин активирует фактор XIII, который образует поперечные сшивки между молекулами фибрина [24].

Фактор Xa также может активировать факторы V и VIII, но значительно менее эффективно, нежели тромбин [53, 57]. Физиологическая важность этих реакций пока неясна. Еще одна положительная обратная связь, роль которой сейчас активно обсуждается, - активация тромбином фактора XI [13, 34, 94]. Кроме того, как тромбин, так и фактор Xa способны эффективно активировать фактор VII, превращая его в VIIa [26].

Для обеспечения устойчивого стационарного неактивированного состояния и для уничтожения активных факторов после завершения свертывания в системе присутствуют многочисленные стехиометрические ингибиторы, которые связываются с активными факторами и ингибируют их деятельность. Ключевыми среди стехиометрических ингибиторов являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора, TFPI [88]. Первый из них блокирует активность тромбина, факторов IXa, Xa, XIa, VIIa. Дефицит его приводит к тромбозам [88]. Второй связывается с фактором Xа и внешней теназой, ингибируя обе протеазы и являясь основным регулятором активности комплекса VIIa-TF [22, 69]. Дефицит TFPI в клинике не наблюдался, предположительно, из-за несовместимости с жизнью [15]. Ингибирующее действие TFPI реализуется довольно сложным образом, вовлекая в процесс ингибирования основной продукт работы комплекса VIIa-TF фактор Ха [23, 68]. Более подробно механизм действия TFPI обсуждается в разделе 4.1.