Фармацевтическая этика
Становление этики и деонтологии...
Современная медицинская деонтология, рассматривая проблемы долга, деятельности медицинских и фармацевтических работников, исходит из специфики их труда.
Физическая реабилитация
Анатомо-физиологическая характеристика...
Учитывая то, что проблема остеохондроза не только медицинская, но и социальная, решить ее очень сложно. Однако наше здоровье - это только наше здоровье.
Здоровый образ жизни
Основы физического здоровья...
Здоровый образ жизни - образ жизни человека, направленный на профилактику болезней и укрепление здоровья. Понятие «здоровый образ жизни» однозначно пока ещё не определено.
Связь структуры и действия
Основной первичной мишенью действия фторхинолонов являются ферменты, ответственные за процесс нормального синтеза ДНК в микробной клетке: ДНК-гираза (топоизомераза II) у грамотрицательных микроорганизмов и топоизомераза IV у грамположительных. У человека аналогичные ферменты имеют другое строение и не катализируют процесс суперспирализации ДНК.
Топоизомеразы II и IV выполняют важные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК (рис. 1). Ингибирование данных ферментов приводит к нарушению процессов деления и роста бактериальной клетки, что, в конце концов, вызывает её гибель.
Рис. 1 - Процессы, катализируемые ДНК-гиразой и топоизомеразой IV
Фторхинолоны связываются с ДНК с образованием сложного комплекса, в который входят 4 молекулы лекарственного вещества, молекула ДНК и ингибируемый фермент. В молекуле фторхинолонов можно выделить несколько участков, ответственных за связывание с ферментом-мишенью и проникновение в клетку.
Рис. 2
В таблице 1 показано влияние различных заместителей на антибактериальную активность фторхинолонов. Обязательными условиями для проявления антибактериальной активности являются атом азота в 1-м положении, карбоксильная группа в 3-м положении и оксогруппа в 4-м положении молекулы фторхинолона.
Таблица 1 - Влияние заместителей на активность фторхинолонов
|
Положение |
Влияние на активность |
|
N(1) |
Играет важную роль в проявлении антибактериальной активности. Замена на углерод, кислород, серу приводит к значительному уменьшению активности или полному её исчезновению. Оптимальным углеводородным остатком, связанным с N(1) является этильный или циклопропильный. В остатке могут присутствовать один или два атома фтора |
|
С(2) |
Не содержит заместителей. Введение в данное положение CH3 или SCH3 группы из-за стерического влияния дезактивирует молекулу фторхинолона |
|
С(3) |
В данном положении обязательно должна присутствовать карбоксильная группа. Замена такой группы на атом водорода, ацил, остатки гидроксамовой, уксусной, фосфоновой, сульфиновой, сульфоновой кислот и т.д. приводит к резкому снижению антибактериальной активности или полной её потере. |
|
С(4) |
Оксогруппа в 4-м положении (как и карбоксильная группа в 3-м положении) является обязательной для связывания фторхинолонов с ферментом-мишенью. Замена данной группы на любую другую приводит к полному исчезновению антибактериальной активности. |
|
С(5) |
Различные заместители, связанные с данным атомом углерода могут уменьшать или увеличивать антибактериальную активность. Например, введение NH2-группы приводит к значительному повышению активности, а CH3NH-группы снижает её. |
|
С(6) |
Атом галогена (особенно фтора) в данном положении оказывает благоприятное действие на антибактериальную активность, но вовсе не обязателен для получения высокоактивных соединений. |
|
С(7) |
Практически все фторхинолоны содержат в 7 положении C-N связь. Большинство фторхинолонов содержат в 7 положении остатки 4 - 6 членных насыщенных азотсодержащих гетероциклов. Данные заместители необходимы для придания фторхинолонам амфотерных свойств и улучшения их фармакокинетики. При физиологических значениях рН лекарственное вещество будет существовать в виде цвиттер-иона и хорошо проникать в различные ткани и органы, а также в микробные клетки. |
|
С(8) |
Увеличивают активность атомы галогенов, метоксигруппа, а также замещение C(8) на атом азота. |