Пространственная динамика свертывания крови

Биохимические и медицинские исследования последних десятилетий привели к значительному прогрессу в изучении ферментативных систем организма. Это в полной мере относится к системе свертывания крови, являющейся частью системы гемостаза, отвечающей за поддержание целостности кровеносной системы при повреждении стенки сосуда [7, 29, 55]. Первичная остановка кровотечения достигается за счет сокращения гладких мышц сосудистых стенок, которое вызывает уменьшение просвета сосуда, и за счет образования рыхлой тромбоцитарной пробки в месте повреждения. Затем срабатывает плазменная система свертывания, приводящая к локальному переходу плазмы крови из жидкого в гелеобразное состояние. В результате образуется прочный сгусток, полностью предотвращающий потерю крови до тех пор, пока не произойдет репарация повреждений.

Несмотря на обилие эмпирической информации об устройстве и функционировании системы гемостаза, наше понимание регуляции этого процесса далеко от ясности. Плазменная система свертывания крови включает десятки различных белков, сложным образом взаимодействующих друг с другом, с эндотелием сосудов и с клетками крови, в первую очередь, тромбоцитами. В свою очередь, тромбоциты могут активироваться под действием разнообразных агентов, выбрасываемых из разрушенных клеток, секретируемых уже активированными тромбоцитами или производимых системой свертывания, что ведет к адгезии активированных тромбоцитов к месту повреждения и агрегации, а также к изменениям в их клеточной мембране, которые позволяют реакциям свертывания происходить на ее поверхности [7, 37]. Наконец, необходимо учитывать, что задача создания локализованного сгустка является принципиально пространственной [1], что еще более усложняет интерпретацию экспериментальных результатов.

Сложность системы гемостаза делает математическое моделирование удобным и эффективным методом ее исследования. Модели могут служить как дополнением к экспериментальным исследованиям, средством для их планирования и объяснения их результатов, так и самостоятельным инструментом для исследования режимов поведения системы свертывания и прослеживания связи между устройством системы и ее функционированием [43]. Несмотря на то, что к настоящему моменту опубликовано более десятка различных моделей каскада свертывания, вследствие интенсивного развития биохимии свертывания схемы реакций, кинетические константы, верификационные данные, которые они используют, в значительной степени устарели. Настоящая работа посвящена построению и исследованию полной математической модели системы свертывания крови, включающей как внутренний, так и внешний пути активации, количественно описывающей существующие гомогенные и пространственные эксперименты.

Задачи исследования

. Провести анализ литературы и построить количественную модель свертывания крови, отвечающую современным биохимическим представлениям о системе свертывания и описывающую известные на настоящий момент экспериментальные данные по исследованию свертывания in vitro.

. Исследовать блоки реакций, представления о которых подверглись пересмотру в работах последних лет: блок реакций ингибитора пути тканевого фактора, активация фактора XI тромбином, участие различных типов поверхностей в поддержание реакций свертывания. Оценить их вклады в случаях гомогенной и пространственно неоднородной экспериментальной постановки.

. Исследовать зависимость поведения системы от изменения кинетических констант реакций и концентраций реагентов.

• Обзор современных представлений о свертывании
• Математические модели системы свертывания
• Методы
• Математическая модель кинетики свертывания в реконструированных системах
• Математическая модель пространственной динамики свертывания в плазме
• Регуляция свертывания ингибитором пути тканевого фактора
• Реакция активации фактора XI тромбином
• Влияние тромбоцитов и фосфолипидов на скорость реакций свертывания
• Влияние кинетических констант реакций свертывания на кинетику системы